Terapia farmacologíca en gatos

Terapia Farmacológica en Pacientes Felinos: Metabolismo, Riesgos y Dosificación

Un Análisis Detallado de las Diferencias Metabólicas y los Desafíos en Insuficiencia Orgánica

La terapia farmacológica en pacientes felinos tiene muchos obstáculos potenciales: diferencias en el metabolismo de los medicamentos entre gatos y otras especies, que hacen que las extrapolaciones de dosis sean difíciles; una escasez de buenos estudios de seguridad y optimización de dosis en gatos; la relativa falta de medicamentos aprobados con datos de eficacia asociados en gatos en comparación con perros; la necesidad de reformulación de muchos medicamentos diseñados para pacientes más grandes; y la dificultad para administrar medicamentos a muchos gatos.

DIFERENCIAS EN EL METABOLISMO DE FÁRMACOS EN GATOS

Los gatos tienen importantes diferencias en el metabolismo de los medicamentos en comparación con humanos y perros, dos especies a partir de las cuales a menudo se extrapolan las dosis felinas. Es bien sabido que los gatos son deficientes en la glucuronidación de algunos xenobióticos; por ejemplo, la actividad de UDP-glucuronosiltranferasa (UGT) para el acetaminofén es diez veces menor en gatos en comparación con perros y humanos. Esto se debe a un pseudogén felino no funcional para UGT1A6, la isoforma de UGT que metaboliza el acetaminofén en humanos.

TABLA 4-1: Capacidad de Glucuronidación de Xenobióticos en el Gato

Compuestos	Enzima UGT Responsable en Humanos	Glucuronidación en Gatos	Consecuencias Clínicas y Dosificación en Gatos
Acetaminofén	UGT1A6 (pseudogén en gatos)	Actividad de glucuronidación hepática diez veces menor en gatos comparado con perros y humanos	Toxicidad por acetaminofén a dosis tres a cuatro veces menores en gatos (260 mg/kg) versus perros (200 mg/kg)
Morfina	UGT2B7 y otros en humanos	No hay metabolitos de glucurónido en perros in vivo. No evaluado en gatos.	Vida media de eliminación de morfina en gatos (1-1.5 h) es similar a la de perros (1.2 h)
Cloranfenicol	UGT2B7	No evaluado directamente en gatos	Vida media de eliminación ligeramente más larga en gatos (4-8 h) comparado con perros (1-1.5 h)
Aspirina	Varias isoformas (UGT1A6 tiene alta afinidad)	No evaluado directamente en gatos	Vida media de eliminación más larga en gatos (22 h) comparado con perros (5-6 h). Se dosifica cuatro veces menos frecuentemente en gatos versus perros
Tiroxina	UGT1A1 y otras	La tiroxina se glucuronida en gatos	Dosis diarias de tiroxina comparables en perros y gatos
Carprofeno	Glucuronidado en humanos. Isoforma no identificada.	Glucuronidado en perros. No evaluado directamente en gatos.	Vida media de eliminación oral más larga en gatos (20 h) comparado con perros (8 h). Aumento de susceptibilidad a la toxicidad por carprofeno en gatos a 8 mg/kg versus 20 mg/kg en perros.

CONSIDERACIONES DE DOSIFICACIÓN EN INSUFICIENCIA RENAL

... requieren transporte activo en los túbulos renales para su eliminación en la orina. La insuficiencia renal también se asocia con efectos menos obvios en la disposición del fármaco, como la disminución del citocromo P450 renal y el metabolismo conjugativo de algunos fármacos, el deterioro de la unión a la albúmina de fármacos ácidos (p. ej., furosemida, sulfametoxazol y aspirina) y la reducción de la unión tisular de digoxina. Todos estos efectos pueden conducir a la acumulación de fármacos en la insuficiencia renal.

Ajustes de Dosis y Rangos Críticos

• Se indican reducciones de dosis en la insuficiencia renal para cualquier fármaco con un margen de seguridad relativamente estrecho que se elimine principalmente por los riñones o tenga un metabolito activo que se elimine por los riñones (Tabla 4-2).
• Basándose en la relación demostrada entre la TFG y la creatinina sérica en gatos, esto es equivalente a concentraciones de creatinina sérica de aproximadamente 2.5 a 3.5 mg/dL . En ausencia de datos específicos en gatos, es, por lo tanto, razonable considerar ajustes de dosis para fármacos depurados renalmente cuando la creatinina sérica alcanza este rango.

Métodos de Reducción de Dosis

• Se puede hacer una reducción de dosis aproximada multiplicando la dosis estándar por una concentración normal de creatinina sérica (p. ej., 1.0 mg/dL) dividida por la concentración de creatinina sérica del paciente. Esto resulta en menos fármaco administrado en los mismos intervalos.
• Un enfoque alternativo es multiplicar el intervalo de dosificación (p. ej., cada 12 horas) por la concentración de creatinina sérica del paciente, dividida por un nivel normal de creatinina. Esto resulta en la misma dosis individual administrada a intervalos menos frecuentes.
• Los ajustes de dosificación utilizando este método pueden ser aproximadamente precisos para concentraciones de creatinina sérica de hasta 4 mg/dL , después de lo cual la relación entre la concentración de creatinina y la TFG se vuelve no lineal en gatos.

TABLA 4-2 (Fragmento): Fármacos con Consideraciones Especiales en Insuficiencia Renal

Fármaco	Resultado Adverso	Recomendaciones
Cefalotina	Posible nefrotoxina dependiente de la dosis en humanos	Evitar o considerar ajustar la dosificación
Aminoglucósidos	Nefrotoxina dependiente de la dosis en gatos	Evitar en insuficiencia renal. Si es inevitable, extender el intervalo de dosificación, mantener la hidratación, monitorear la orina en busca de cilindros granulares, minimizar la duración del tratamiento.
Fluoroquinolonas	Retinotóxicidad dependiente de la dosis en gatos	Usar fluoroquinolonas con amplio margen de seguridad para retinotoxicidad (p. ej., marbofloxacina u orbifloxacina). Extender el intervalo de dosificación.
Trimetoprim–sulfadiazina	Puede precipitar cristales de sulfadiazina obstructivos y urolitiasis en humanos	Usar sulfametoxazol más soluble. Mantener la hidratación. Evitar acidificantes urinarios.
Furosemida	Causa deshidratación e hipopotasemia	Evitar en insuficiencia renal a menos que haya una justificación sólida (p. ej., insuficiencia cardíaca manifiesta). Utilizar monitoreo clínico cuidadoso.
Bloqueadores	Confusión o manía en pacientes humanos de edad avanzada	Extender el intervalo de dosificación o reducir la dosis individual.
Metoclopramida	Temblores resultantes del antagonismo de la dopamina	Reducciones de dosis empíricas (disminuir la dosis diaria de infusión de tasa constante en un 50% o más).
Enalapril	Puede causar descompensación renal	Considerar usar benazepril, que no se acumula en gatos con insuficiencia renal moderada.
AINEs	Ulcera gástrica, descompensación renal	Sustituir otros analgésicos siempre que sea posible.

Para derivados de betalactámicos más caros, como el meropenem, se recomiendan ajustes de dosis en humanos cuando la depuración de creatinina cae por debajo de 0.7 mg/mL/kg; se recomienda una prolongación inicial del intervalo de dosificación. Los aminoglucósidos son nefrotóxicos dependientes de la dosis y deben evitarse, siempre que sea posible, en la insuficiencia renal preexistente. Cuando son necesarios, la rehidratación y la fluidoterapia concurrente (intravenosa o subcutánea) son recomendadas porque la hipovolemia es un factor de riesgo para la nefrotoxicidad por aminoglucósidos en humanos. Además, se debe considerar la amikacina (Figura 4-1) porque es menos nefrotóxica que la gentamicina en pacientes humanos y puede ser menos nefrotóxica en gatos también. La dosificación de aminoglucósidos se ajusta de forma rutinaria para pacientes humanos con insuficiencia renal. Los aminoglucósidos son antimicrobianos dependientes de la concentración (es decir, la eliminación bacteriana se correlaciona con las concentraciones máximas, no con el tiempo por encima de la concentración mínima inhibitoria), y la nefrotoxicidad se correlaciona con las concentraciones plasmáticas valle, no máximas, del fármaco. Por lo tanto, los aminoglucósidos deben administrarse a la misma dosis, pero con menos frecuencia, en la insuficiencia renal. Por ejemplo, para un gato con una concentración de creatinina sérica de 2 mg/dL, amikacina o gentamicina se dosificaría cada 48 horas en lugar de cada 24 horas, asumiendo que no hay antimicrobianos alternativos disponibles. En humanos, las dosis de aminoglucósidos se ajustan para mantener las concentraciones plasmáticas valle del fármaco por debajo de 2 g/mL. La medición de las concentraciones valle del fármaco es ideal en pacientes con insuficiencia renal subyacente; sin embargo, se requiere un rápido tiempo de respuesta de las concentraciones séricas del fármaco para que el monitoreo terapéutico del fármaco sea útil en la toma de decisiones clínicas en tiempo real. Una alternativa de monitoreo práctica es examinar los sedimentos frescos de orina diariamente en busca de cilindros granulares, que pueden observarse días antes de que se desarrolle la azotemia. Los cilindros granulares indican daño tubular proximal renal y si se observan sugieren que el fármaco debe interrumpirse, a menos que la infección sea potencialmente mortal. La toxicidad en gatos se reduce si la terapia con aminoglucósidos se puede limitar a 5 días o menos, siempre que sea posible. Los aminoglucósidos están contraindicados en combinación con furosemida o un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), ambos pueden exacerbar la nefrotoxicidad.

Las fluoroquinolonas, al igual que los aminoglucósidos, se eliminan por vía renal. Aunque no causan toxicidad en el cartílago en gatitos en crecimiento a la dosis indicada en la etiqueta, sí causan toxicidad retiniana dependiente de la dosis en gatos. Por lo tanto, los ajustes de dosis para las fluoroquinolonas pueden ser importantes en gatos con insuficiencia renal, aunque esto no se ha evaluado directamente. Los ajustes de dosis pueden ser particularmente importantes para la enrofloxacina, que parece ser más retinotóxica en gatos (lesiones retinianas a cuatro veces la dosis indicada en la etiqueta) en comparación con otras fluoroquinolonas veterinarias (orbifloxacina, lesiones retinianas a 18 veces la dosis indicada en la etiqueta; marbofloxacina, sin lesiones retinianas a 20 veces la dosis indicada en la etiqueta). Aunque el método óptimo para el ajuste de dosis no está establecido en gatos, la prolongación del intervalo de dosificación puede ser lo más apropiado, en la medida en que las fluoroquinolonas también son antimicrobianos dependientes de la concentración.

Las sulfonamidas potenciadas también deben usarse con precaución en pacientes azotémicos, debido a la disminución de la depuración renal y la disminución de la unión a proteínas. Se recomiendan reducciones de dosis para el medicamento genérico humano, trimetoprim-sulfametoxazol, en pacientes humanos. Las reducciones de dosis pueden ser aún más importantes para trimetoprim-sulfadiazina (que se encuentra en Tribrissen) porque se informa que la sulfadiazina causa hematuria, urolitiasis e incluso insuficiencia renal aguda en humanos. Esto se debe a la relativa insolubilidad de la sulfadiazina, que puede precipitar como cristales de fármaco en los túbulos renales, especialmente a altas concentraciones o en orina ácida. Aunque no se dispone de estudios comparables en pacientes felinos, este autor recomienda la rehidratación y la interrupción de los acidificantes urinarios antes del uso de trimetoprim-sulfadiazina en gatos.

La furosemida se elimina por vía renal y puede causar deshidratación e hipopotasemia significativas, lo que puede conducir a una mayor descompensación renal. La furosemida no debe usarse en gatos con insuficiencia renal subyacente a menos que haya una buena justificación (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva fulminante). Los gatos tratados con furosemida deben ser monitoreados de cerca en busca de deshidratación, hipopotasemia y empeoramiento de la azotemia, con evaluación rutinaria de la turgencia de la piel, el peso corporal, la puntuación de la condición corporal, el volumen de células empaquetadas y los valores de proteínas totales, los niveles de potasio sérico y los índices renales en cada revisión.

Los antiácidos bloqueadores de la histamina 2 , como la cimetidina, la ranitidina y la famotidina, se eliminan por los riñones, y se recomiendan reducciones de dosis para pacientes humanos con insuficiencia renal. Los bloqueadores también pueden provocar trastornos del sistema nervioso central (manía, confusión), particularmente en pacientes de edad avanzada, aunque no está claro si la disminución de la TFG es un factor. Por lo tanto, la dosis de los bloqueadores puede merecer reducciones en gatos con insuficiencia renal, especialmente en gatos geriátricos. En humanos se utilizan reducciones en la dosis individual o extensiones del intervalo de dosificación. La metoclopramida también se elimina por vía renal. Como antagonista dopaminérgico, la metoclopramida puede provocar temblores en algunos pacientes humanos. Las dosis estándar de infusión de tasa constante (CRI) (1 a 2 mg/kg por día) pueden causar temblores y ataxia en pacientes azotémicos (observado en perros), y las dosis más bajas (p. ej., 0.25 a 0.5 mg/kg/día como CRI) parecen ser mejor toleradas anecdóticamente.

Se recomiendan los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) para reducir la proteinuria en gatos con insuficiencia renal (Guías de la Sociedad Internacional de Interés Renal; http://www.iris-kidney.com, consultado el 25 de febrero de 2010). El benazepril no depende únicamente de la eliminación renal y no requiere ajuste de dosis en gatos moderadamente azotémicos. Por lo tanto, el benazepril puede ser preferible al enalapril en gatos con azotemia sustancial. Aunque los inhibidores de la ECA no suelen causar hipotensión sistémica a dosis terapéuticas en gatos, pueden afectar negativamente la TFG a dosis altas, particularmente en un paciente deshidratado o con administración concurrente de furosemida. Por lo tanto, es importante controlar el nitrógeno ureico en sangre, la creatinina y los electrolitos en gatos tratados con inhibidores de la ECA: por ejemplo, inicialmente después de 1 semana, después de 1 mes y luego cada 3 meses, dependiendo del estado clínico.

El uso de AINEs puede afectar negativamente la TFG en pacientes con hipovolemia o enfermedad renal subyacente al bloquear la elaboración de prostaglandinas renales que, de otro modo, autorregulan el flujo sanguíneo renal. Aunque el meloxicam fue generalmente bien tolerado para el uso crónico en gatos con osteoartritis en un estudio (a 0.01 a 0.03 mg/kg diarios), se incluyeron relativamente pocos gatos con enfermedad renal crónica (3 de 46 gatos tratados). Además, el meloxicam ha sido implicado en episodios de insuficiencia renal aguda en gatos (etiqueta de Metacam). Los coxibs (AINEs selectivos de la ciclooxigenasa-2 [COX-2]) tienen el mismo potencial de eventos renales adversos que otros AINEs. Esto se debe a que la COX-2 se expresa en el riñón y es importante para regular el flujo sanguíneo renal. Para la analgesia en la insuficiencia renal, la buprenorfina proporciona una alternativa a los AINEs, con una eficacia analgésica comparable en gatos. Si se necesita un efecto antiinflamatorio, los AINEs deben dosificarse de forma conservadora y los gatos deben ser monitoreados con frecuencia en busca de deshidratación, inapetencia, evidencia de ulceración gastrointestinal o aumentos en los niveles de nitrógeno ureico en sangre y creatinina.

CONSIDERACIONES DE TERAPIA FARMACOLÓGICA EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA

En humanos con enfermedad hepática inflamatoria sin insuficiencia, el metabolismo hepático de los fármacos parece estar bastante bien conservado. Con disfunción hepática o cirrosis, sin embargo, los fármacos que normalmente son metabolizados extensamente por el hígado no se eliminan de manera eficiente. Esto conduce a una disminución de la depuración de primer paso y un aumento de la biodisponibilidad oral de ciertos fármacos, como el propranolol y las benzodiacepinas. Para estos fármacos se recomiendan reducciones de dosis del 50% para pacientes humanos con función hepática deteriorada.

BOX 4-1: Fármacos que Requieren Reducciones de Dosis en Humanos con Deterioro Grave de la Función Hepática (50% o más)

• Buspirona
• Butorfanol
• Cisaprida
• Ciclofosfamida
• Diazepam
• Doxorrubicina
• Fluconazol
• Fluoxetina
• Itraconazol
• Lidocaína

• Loratadina
• Metronidazol
• Midazolam
• Mirtazapina
• Omeprazol
• Prednisona
• Propranolol
• Teofilina
• Vincristina

Otros fármacos que requieren reducciones de dosis (al 25% al 50% de las dosis regulares) en humanos con cirrosis se enumeran en el Recuadro 4-1. Aunque la cirrosis es poco común en gatos, la disfunción hepática significativa es común con la lipidosis hepática fulminante o las derivaciones portosistémicas. En estos pacientes, pueden estar indicadas reducciones de dosis para los fármacos enumerados en el Recuadro 4-1, aunque no tenemos estudios comparables en gatos.

Riesgos en Encefalopatía Hepática

• La sangre entera almacenada genera amoníaco, que aumenta con el tiempo de almacenamiento (Figura 4-2). La sangre almacenada debe usarse con precaución en gatos con insuficiencia hepática, siendo una opción usar sangre entera fresca de un donante interno.
• Los AINEs tienen el potencial de exacerbar la encefalopatía hepática.
• La furosemida puede causar hipopotasemia, deshidratación, azotemia y alcalosis, todo lo cual puede empeorar la encefalopatía hepática.
• Los glucocorticoides pueden mejorar la desaminación de proteínas y la liberación de amoníaco . El curso más seguro es estabilizar los signos clínicos, controlar la encefalopatía hepática y proporcionar soporte nutricional antes de considerar los glucocorticoides.

CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS EN NEONATOS Y GATITOS

El período neonatal en perros y gatos se ha definido como las primeras 4 semanas de vida, y el período pediátrico como hasta las 12 semanas de edad. Muy pocos estudios farmacocinéticos se han realizado en recién nacidos y bebés.

• Absorción Oral: El pH gástrico relativamente alto en neonatos puede disminuir la biodisponibilidad de fármacos que requieren un ambiente ácido (p. ej., ketoconazol, itraconazol). El fluconazol puede absorberse mejor. La absorción oral de algunos fármacos puede verse afectada por la lactancia.
• Vía de Administración: La vía subcutánea proporciona una absorción más fiable en gatitos lactantes (p. ej., biodisponibilidad cercana al 85% para enrofloxacina).
• Función Hepática: Las actividades del citocromo P450 son bajas en recién nacidos, lo que se asocia con una depuración hepática retrasada de algunos fármacos (p. ej., lidocaína y teofilina), aunque en el momento de la primera vacunación, la función hepática ya ha madurado.
• Función Renal: Los gatitos recién nacidos tienen tasas de TFG disminuidas antes de las 9 semanas de edad. Antes de esta edad, están en mayor riesgo de toxicidad por fármacos eliminados por vía renal, como los aminoglucósidos, los cuales deben evitarse siempre que sea posible. En contraste, la enrofloxacina se depura de manera eficiente y no parece requerir reducciones de dosis en este grupo de edad.

CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS EN GATOS MAYORES Y GERIÁTRICOS

Las reacciones adversas a los medicamentos son reportadas de dos a tres veces más altas en pacientes humanos de edad avanzada. Los pacientes geriátricos tienen alteraciones en la función renal, el flujo sanguíneo hepático, la composición corporal y las respuestas fisiológicas compensatorias.

BOX 4-2: Fármacos con Depuración Disminuida en Pacientes Humanos de Edad Avanzada

• Amikacina
• Amlodipino
• Atenolol
• Ciprofloxacina
• Diazepam
• Digoxina
• Difenhidramina
• Famotidina
• Furosemida
• Gentamicina

• Lidocaína
• Metilprednisolona
• Metoclopramida
• Midazolam
• Omeprazol
• Ondansetrón
• Piroxicam
• Propofol
• Terbutalina
• Teofilina

La insuficiencia renal relacionada con la edad es el factor más importante que afecta la dosificación en pacientes geriátricos. La enrofloxacina se ha asociado con toxicidad retiniana en gatos mayores a la dosis indicada en la etiqueta, debido a la disminución de la depuración renal. Los pacientes mayores también tienden a tener una disminución del agua corporal total. La disminución del flujo sanguíneo hepático también ocurre con el envejecimiento y puede conducir a una disminución de la depuración de ciertos fármacos (p. ej., propofol y benzodiacepinas). Los fármacos polares, como la digoxina, deben dosificarse basándose en el peso corporal magro.

CONSIDERACIONES DE COMPUESTOS Y VÍAS ALTERNATIVAS

Vías Alternativas de Administración

TABLA 4-4: Fármacos Efectivos Administrados por Vía Transmucosa

Fármaco	Vía de Administración	Indicación
Apomorfina	Saco conjuntival	Emésis (solo perros; los eméticos en gatos causan efectos secundarios inaceptables del sistema nervioso central)
Buprenorfina	Cavidad bucal	Analgesia
Desmopresina (DDAVP)	Mucosa nasal, saco conjuntival	Diabetes insípida (rara en gatos)
Diazepam	Intrarrectal, mucosa nasal	Convulsiones en racimo (eficacia demostrada en perros)
Epinefrina	Pulmonar, a través de tubo endotraqueal	Reanimación cardiopulmonar
Fluticasona	Pulmonar (vía inhalador de dosis medida con espaciador)	Enfermedad de las vías respiratorias reactivas/asma felina

La administración transmucosa suele asociarse con una absorción rápida y una biodisponibilidad relativamente alta. Esto se debe a que las membranas mucosas son altamente vasculares y carecen de estrato córneo. La buprenorfina se administra a menudo por vía transmucosa (bucal) en gatos. La fluticasona, un glucocorticoide trifluorado con potente actividad antiinflamatoria, también se puede administrar por vía transmucosa (aerosol pulmonar) en gatos, utilizando un inhalador de dosis medida con un espaciador.

CONCLUSIÓN

Las diferencias entre gatos y humanos exigen que el profesional felino sea muy hábil en la terapéutica felina. La dosificación de fármacos con márgenes de seguridad estrechos debe hacerse prestando atención a la vía de depuración. La formulación magistral debe abordarse con un ojo crítico hacia factores como la formulación original (cubierta entérica o liberación prolongada), la solubilidad en agua y las interacciones. La administración transdérmica de fármacos debe reservarse para aquellos con buena evidencia de absorción o eficacia (o ambas) en gatos.

Fuente: The Cat  -Susan Little